Воклоспорин

Воклоспорин – імуносупресант, інгібітор кальциневрину, який був розроблений і схвалений для лікування вовчакового нефриту (ВН) (є аналогом циклоспорину А).

Клінічне застосування воклоспорину

Воклоспорин показаний у комбінації з мікофенолатом мофетилом для лікування дорослих пацієнтів з активним вовчаковим нефритом III, IV або V класу (включаючи змішаний вовчаковий нефрит III/V та IV/V класу).

Протипокази до застосування

• Гіперчутливість до будь-яких компонентів препарату.
• Одночасне застосування воклоспорину з сильними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином тощо).

Особливості щодо застосування

Ниркова токсичність.

Як і при застосуванні інших інгібіторів кальциневрину, побічні реакції у вигляді гострого ураження нирок або зниження ниркової функції (ШКФ) спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися воклоспорином.

У перші 4 тижні лікування воклоспорином спостерігалося зниження ШКФ. Це можна контролювати шляхом корекції дози.

Перед початком лікування воклоспорином рекомендується визначити вихідну розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) та оцінювати її кожні 2 тижні протягом першого місяця і кожні 4 тижні в подальшому.

Лімфоми та інші злоякісні новоутворення.

Імуносупресанти підвищують ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема шкіри.

Пацієнтам рекомендується уникати або обмежити вплив сонячного світла та ультрафіолету на незахищену шкіру.

Серйозні інфекції.

Імуносупресанти, зокрема воклоспорин, можуть підвищувати ризик розвитку бактеріальних, вірусних, грибкових та протозойних інфекцій, опортуністичних інфекцій, які можуть бути серйозними або летальними.

Під час лікування воклоспорином пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо інфекцій.

Якщо виникла інфекція, слід оцінити користь від продовження прийому воклоспорину з урахуванням ризику.

Чиста еритроцитарна аплазія (ЧЕА).

Повідомлялося про випадки чистої аплазії еритроцитів у пацієнтів, які отримували лікування іншим інгібітором кальциневрину. Усі ці пацієнти мали фактори ризику розвитку, такі як:

• парвовірусна інфекція B19;
• первинне або супутнє лікування, пов'язане з ЧЕА.

Якщо діагностовано ЧЕА, слід розглянути припинення лікування воклоспорином.

Гіперкаліємія.

Повідомлялося про гіперкаліємію, яка може бути серйозною та потребувати лікування, при застосуванні інгібіторів кальциневрину, зокрема воклоспорином.

Супутнє застосування лікарських засобів, що асоціюються з з гіперкаліємією (наприклад, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину), може підвищити ризик гіперкаліємії.

Рекомендується контролювати рівень калію в сироватці крові під час лікування.

Артеріальна гіпертензія.

Воклоспорин може спричиняти або посилювати артеріальну гіпертензію.

Артеріальний тиск слід контролювати кожні 2 тижні протягом першого місяця після початку прийому воклоспорину та за клінічними показаннями у подальшому.

У разі клінічного підвищення артеріального тиску слід дотримуватися рекомендацій щодо корекції дозування:

• САТ > 130 і ≤ 165 мм рт.ст. і ДАТ > 80 і ≤ 105 мм рт.ст. - антигіпертензивна терапія може бути розпочата/скоригована;
• АТ > 165/105 мм рт.ст., з симптомами гіпертензії - припинити прийом воклоспорину та розпочати/відкоригувати антигіпертензивну терапію.

Подовження інтервалу QT.

Застосування воклоспорину у комбінації з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QTс, може призвести до клінічно значущого подовження QT.

Певні обставини можуть підвищувати ризик виникнення torsade de pointes та/або раптової смерті у зв'язку із застосуванням лікарських засобів, що подовжують інтервал QTс, а саме:

• брадикардія;
• гіпокаліємія або гіпомагніємія;
• супутнє застосування інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QTс;
• наявність вродженого подовження інтервалу QT.

Нейротоксичність.

Пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію, зокрема воклоспорин, мають підвищений ризик нейротоксичності.

Пацієнти повинні перебувати під наглядом з метою виявлення нових або погіршення раніше виявлених неврологічних симптомів, які включають судоми, тремор або ознаки та симптоми, що вказують на синдром задньої зворотної енцефалопатії (PRES). У разі появи таких симптомів слід зменшити дозу або відмінити воклоспорин.

Спосіб застосування та дози

Тривалість лікування, дозування та правила прийому визначає тільки лікар.

Дозування залежить від ШКФ.

Тривалість лікування є індивідуальною та визначається лікарем.

М'які капсули слід ковтати цілими, їх можна приймати з їжею або без неї.

Не рекомендується приймати воклоспорин з грейпфрутом або грейпфрутовим соком.

Рекомендована доза становить 23,7 мг (три м'які капсули по 7,9 мг) двічі на добу.

Рекомендується, щоб воклоспорин застосовувався послідовно, якомога ближче до 12-годинного графіка з проміжком не менше 8 годин між прийомами препарату.

Якщо дозу пропущено, її слід прийняти якомога швидше, протягом 4 годин після пропуску дози. Після закінчення 4-годинного проміжку часу наступну регулярну дозу слід прийняти у звичайний запланований час. Наступну дозу не слід подвоювати.

Воклоспорин слід застосовувати у комбінації з мікофенолату мофетилом.

Лікарі повинні оцінити ефективність лікування через щонайменше 24 тижні та провести відповідний аналіз співвідношення ризик/користь для продовження терапії.

Корекція дози необхідна тим пацієнтам, у яких підтверджено зниження ШКФ (тобто за результатами двох послідовних оцінок протягом 48 годин) та нижче 60 мл/хв/1,73 м2.

Якщо ШКФ залишається ≥ 60 мл/хв/1,73 м2 модифікація дози не потрібна.

Рекомендується, щоб пацієнти, які потребують зниження дози, пройшли повторну оцінку відновлення ШКФ протягом двох тижнів.

Особливі групи населення

Пацієнти літнього віку

Дані щодо застосування воклоспорину пацієнтам віком > 65 років обмежені, а дані щодо пацієнтів віком > 75 років відсутні.

Воклоспорин не рекомендується застосовувати пацієнтам віком > 75 років.

Дитяча популяція

Безпека та ефективність застосування воклоспорину дітям та підліткам віком від 5 до 18 років не встановлені.

Немає даних щодо застосування воклоспорину дітям віком до 5 років при вовчаковому нефриті.

Таким чином, застосування воклоспорину не рекомендоване для пацієнтів, молодших 18 років.

Печінкова недостатність

Для пацієнтів з легким та помірним ступенем печінкової недостатності (клас А та В за Чайлд-П'ю відповідно) рекомендована початкова доза становить 15,8 мг двічі на добу.

Вплив воклоспорину на пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) не оцінювався, тому воклоспорин не рекомендується застосовувати у цій категорії пацієнтів.

Порушення функції нирок

Рекомендується ретельний моніторинг функції нирок.

Обмежені дані щодо застосування воклоспорину пацієнтам з вихідною ШКФ від 30-45 мл/хв/1,73 м2. Рекомендується застосовувати воклоспорин таким пацієнтам, тільки якщо користь переважає ризик, і в початковій дозі 23,7 мг двічі на добу.

Воклоспорин не досліджували у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2 ) і не рекомендується призначати таким пацієнтам, якщо тільки користь не переважає над ризиком. У разі застосування, рекомендована початкова доза становить 15,8 мг двічі на добу.

Можливі побічні реакції

Найчастіше повідомлялося про розвиток побічних реакцій у вигляді:

• зниження ШКФ;
• артеріальної гіпертензії;
• інфекції верхніх дихальних шляхів;
• кашлю;
• анемії;
• головного болю;
• діареї та болю в животі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Сорбіт.

Воклоспорин містить 28,7 мг сорбіту в кожній м'якій капсулі.

Адитивний ефект від одночасного прийому препаратів, що містять сорбіт (або фруктозу), та споживання сорбіту (або фруктози) з їжею слід брати до уваги.

Вміст сорбіту в лікарських засобах для перорального застосування може впливати на біодоступність інших лікарських засобів для перорального застосування, що застосовуються одночасно.

Соєвий лецитин (потенційний залишок від виробничого процесу).

Воклоспорин може містити слідові кількості соєвого лецитину. Пацієнтам, у яких спостерігалися анафілактичні реакції на сою або арахіс, не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Воклоспорин метаболізується CYP3A4 і є інгібітором Р-глікопротеїну (P-gp) та поліпептиду, що транспортує органічні іони (OATP)1B1 і (OATP)1B3.

Супутнє застосування лікарських засобів або рослинних препаратів, які інгібують або індукують CYP3A4, може впливати на метаболізм воклоспорину і, таким чином, підвищувати або знижувати рівень воклоспорину в крові.

Інгібітори CYP3A4.

При одночасному застосуванні воклоспорину з легкими інгібіторами CYP3A4 корекція дози не потрібна, але рекомендується додатковий моніторинг ШКФ на початку лікування легким інгібітором CYP3A4.

При одночасному застосуванні воклоспорину з помірними інгібіторами цитохрому Р450 (CYP)3А4 (наприклад, верапамілом, флуконазолом, дилтіаземом, тощо) добову дозу необхідно зменшити до 15,8 мг вранці та 7,9 мг ввечері.

Одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 (кетоконазолу, ітраконазолу, кларитроміцину) та воклосприну протипоказане.

Індуктори CYP3A4.

Сильні та помірні індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій, ефавіренц) не рекомендується призначати одночасно з воклоспорином.

Слабкі індуктори CYP3A4 також можуть призвести до зниження експозиції і, можливо, до зниження ефекту, але клінічне значення невідоме.

Субстрати CYP3A4.

Багаторазовий прийом воклоспорину перорально (0,4 мг/кг двічі на добу) не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику субстрату CYP3A4 мідазоламу.

Субстрати P-gp.

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні воклоспорину з субстратами P-gp, особливо з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, дигоксин, дабігатран етексилат, фексофенадин), коли пацієнти повинні перебувати під належним наглядом.

Субстрати OATP1B1/OATP1B3.

Пацієнти повинні перебувати під наглядом для виявлення таких небажаних явищ, як міопатія та рабдоміоліз, коли субстрати OATP1B1/OATP1B3 (наприклад, симвастатин, аторвастатин, правастатин, розувастатин) застосовуються одночасно з воклоспорином.

Субстрати BCRP.

Воклоспорин інгібує білок резистентності раку молочної залози (BCRP) in vitro.

Не можна виключити клінічно значуще пригнічення кишкового BCRP, і воклоспорин може підвищувати концентрацію цих субстратів in vivo.

Слід контролювати застосування субстратів BCRP, невеликі зміни концентрації яких можуть призвести до серйозної токсичності (наприклад, розувастатину) при одночасному застосуванні з воклоспорином.

Мікофенолату мофетил.

Сумісне застосування воклоспорину з мікофенолату мофетилом (ММФ) не мало клінічно значущого впливу на концентрацію мікофенолової кислоти в крові.

Застосування у період вагітності та грудне вигодовування

Вагітність.

Дані щодо застосування воклоспорину вагітним жінкам відсутні або обмежені.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Воклоспорин не рекомендується застосовувати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не користуються контрацептивами.

Грудне вигодовування.

Невідомо, чи екскретується воклоспорин/його метаболіти в людське молоко.

Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані на тваринах свідчать про екскрецію воклоспорину/метаболітів у молоко.

Ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений.

Необхідно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії воклоспорином з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі терапії для жінки.

Фертильність.

Немає даних щодо впливу воклоспорину на фертильність людини.

У дослідженнях на тваринах спостерігалися пов'язані з воклоспорином зміни у репродуктивному тракті самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Воклоспорин не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Вакцинація

Вакцинація під час лікування воклоспорином може бути менш ефективною.

Слід уникати використання живих ослаблених вакцин.

Передозування

Повідомлялося про випадкові випадки передозування воклоспорином; симптоми включали тремор і тахікардію.

У дослідженні взаємодії у здорових добровольців одночасне застосування кетоконазолу та воклоспорину призвело до збільшення експозиції воклоспорину у 18,6 раза, а також спостерігалося підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, зниження рівня магнію в сироватці крові та підвищення артеріального тиску.

Симптоми передозування іншими інгібіторами кальциневрину (але не спостерігаються при застосуванні воклоспорину) включають:

• головний біль;
• нудоту і блювання;
• інфекції;
• кропив'янку;
• летаргію;
• зміни рівня електролітів;
• підвищення рівня азоту сечовини крові;
• підвищення рівня аланінамінотрансферази.

Специфічного антидоту до терапії воклоспорином не існує.

У разі передозування слід вжити загальних підтримуючих та дезінтоксикаційних заходів, включаючи тимчасове припинення лікування воклоспорином та визначення рівня азоту сечовини крові, креатиніну та АЛТ в сироватці крові, розрахунок ШКФ.

Для більш детальної інформації зверніться до інструкції даного препарату.